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Il palazzo fu fatto costruire dopo il 1516 da Alfonsina Orsini, moglie di Piero dei Medici, già proprietaria di un vicino Palazzo, poi chiamato Palazzo Madama. Probabilmente il progetto iniziale è di Giuliano da Sangallo, anche se per la realizzazione venne chiamato a Roma l’architetto fiorentino Nanni di Baccio Bigio. Alla morte di Alfonsina Orsini l’edificio, già iniziato, viene lasciato a suo cognato Giovanni dei Medici, divenuto papa Leone X (1513-1521). Per un certo periodo vi abitò anche Caterina dei Medici.
Questa, divenuta regina di Francia nel 1533, rinunciò a tutte le sue proprietà in Italia, ed il palazzo passò ai Medici di Firenze, che lo cedettero nel 1538 a Marcantonio Palosio. Nel 1558 viene venduto a Ludovico Lante, che continuò i lavori unendo l’edificio ad altre case vicine di sua proprietà. In seguito al matrimonio tra Marcantonio Lante e Lucrezia della Rovere, il palazzo venne ingrandito formando un unico complesso con l’adiacente palazzo dei Della Rovere. Intorno alla metà del Settecento l’architetto Carlo Murena (1713-1764), su incarico del cardinale Federico Marcello Lante, restaurò  l’intero edificio.

La parte di questo, appartenente in origine alla famiglia Lante, presenta un portale architravato con mensole, su cui è la scritta “Ludovicus Lantes”; ai lati finestre con inferriate e davanzale sorretto da mensole, due delle quali trasformate in porte. Al primo piano sono sette finestre architravate su mensole, sormontate da finestrelle quadrate; al secondo altrettante finestre con architrave, e al terzo finestrelle a cornice semplice. La facciata presenta anche cornici marcapiano, mentre una fascia bugnata verticale delimita le parti dei Lante e dei Della Rovere. Il cortile interno, considerato uno dei più belli del Rinascimento, è decorato con gli stemmi araldici delle varie famiglie proprietarie del palazzo.

La parte originariamente dei Della Rovere è caratterizzata da un portone a bugne e da due finestre per lato, di cui una trasformata in porta. Al primo piano cinque finestre architravate, mentre quelle degli altri piani sono a cornice semplice; quelle del quarto sono sormontate da finestrelle. Il palazzo è oggi di proprietà della famiglia Aldobrandini.