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Il Palazzo Altemps fu costruito nel 1477 da Girolamo Riario, duca di Imola e nipote di papa Sisto IV (1471-1484), su precedenti edifici medievali, tra cui piccole case a terrazza, torri e giardini che probabilmente costituivano un unico complesso fortificato a difesa di questo tratto dell'argine del Tevere. Questa fase costruttiva vide la partecipazione di Melozzo da Forlì, Luca Pacioli e forse Leon Battista Alberti. Nel 1511 l'edificio fu venduto al cardinale Francesco Soderini. Altri lavori di ristrutturazione furono eseguiti nel corso del XVI secolo, soprattutto dopo il 1524, quando il cardinale Soderini morì, e il palazzo divenne l'abitazione del cardinale Innocenzo Cybo. Si pensa che Baldassarre Peruzzi abbia lavorato al palazzo in questo periodo. Nel 1568 il palazzo fu acquistato dal cardinale Marco Sittico Altemps, il figlio del conte tedesco Wolfgang Hohenems (conosciuto come Altemps in Italia) e di Chiara Medici, sorella di Papa Pio IV (1560-1565). Il cardinale Marco Sittico apportò notevoli modifiche all'edificio tra il 1577 e il 1595, anno della sua morte. Questi lavori furono progettati da Martino Longhi il Vecchio e a lui si deve, tra l'altro, l'altana creata nell'angolo verso piazza S. Apollinare; questa terrazza era sormontata da quattro guglie piramidali e coperta da una cupola sormontata da un ariete rampante, simbolo della famiglia Altemps. Molti grandi artisti parteciparono ai lavori, tra cui Giacomo Della Porta, Flaminio Ponzio, Tommaso Schiratti, Girolamo Rainaldi e Onorio Longhi. All'inizio del XVII secolo, il duca Giovanni Angelo Altemps, nipote del cardinale Marco, costruì la cappella di S. Aniceto, il teatro Goldoni, considerato uno dei più antichi teatri di Roma, e la biblioteca. La cappella ospitava le reliquie del papa martire Aniceto (155-166 d.C.) che furono trovate nelle catacombe di San Calisto e concesse da papa Clemente VIII nel 1603; questo è l'unico caso di un papa sepolto in un edificio privato. La cappella fu decorata dal Pomarancio e da Ottavio Leoni. Nel 1887 il palazzo divenne proprietà della Santa Sede e divenne la sede del Pontificio Collegio Spagnolo. Nel 1982 fu acquistato dallo Stato italiano e, dopo un lungo restauro, divenne sede del Museo Nazionale Romano, ospitando ciò che rimaneva della collezione Altemps e altre importanti collezioni di opere antiche, come la collezione Boncompagni Ludovisi, la collezione Mattei e la collezione Del Drago Albani. Il palazzo ha una pianta a forma di L ed è di tre piani: il primo piano ha semplici finestre con cornici, il secondo ha finestre architravate con balconi e il terzo ha finestre architravate. L'edificio è coronato da un cornicione e da capriate. Il prospetto su piazza S. Apollinare ha molti ingressi a corridoio, mentre quello su via di S. Apollinare ha l'ingresso principale e strutture cantonali bugnate. Da questo ingresso si accede al cortile con portici che si aprono sul lato d'ingresso e sul lato opposto, chiuso da finestre sugli altri due lati, e decorato con gli stemmi Altemps e Orsini. Alcune delle statue che compongono la grande collezione Altemps si trovano qui.